.

 

L'eredità di Schroedinger. Sistemi e Vita

 

di Peter Wellstead
The Hamilton Istitute

(Traduzione di Emanuele Ragnoli e Elisabetta Prevosti)

 

1. Preambolo

Quest'articolo è tratto da una presentazione di E.T.S. Walton, tenuta presso la Royal Irish Academy il 21 aprile del 2005, nell'ambito della W.R. Hamilton Bi-Centenary Lecture Series, con l'obiettivo di far conoscere la Systems Biology alla comunità tecnico scientifica irlandese. Un video della lezione originale è disponibile sul sito www.systemsbiology.ie, nella sezione "Reports and downloads".

 

2. La domanda di Schroedinger  

Nel 1943, Erwin Schroedinger formulò la domanda "What is life?" [58] e, con una mentalità da fisico, suggerì che la vita potesse essere trattata come un sistema meccanicistico e analizzata come tale. Da allora la nostra conoscenza delle leggi fisiche e la nostra capacità di simularle con un computer sono cresciute molto, raggiungendo uno stadio in cui anche il più dettagliato comportamento di un sistema fisico complesso può essere riprodotto con un computer. Per esempio, gli ingegneri, lavorando con simulazioni matematiche dei loro prodotti, sono ormai in grado di specificarli e convalidarli prima di costruirne dei prototipi. L'abilità di simulare sistemi con un computer ha reso vantaggi enormi in campo tecnologico. Qui descriviamo come una nuova branca interdisciplinare della scienza, chiamata Systems Biology, tenti di applicare queste abilità a organismi viventi, e conseguentemente, tenti di rispondere alla domanda di Schroedinger.

Il contributo di Schroedinger durante i suoi 16 anni in Irlanda rappresenta un punto di partenza dal quale descrivere come ingegneri e scienziati stanno tentando di sviluppare questo compito enorme. Incominciando con il senso scientifico di inchiesta che guidò Schroedinger a chiedersi "What is Life?" esaminiamo gli sviluppi scientifici che iniziano a rispondere alla domanda di Schroedinger. Durante questo tour scientifico ci fermeremo a considerare le conseguenze sociali, economiche e culturali del cercare una base scientifica per il meccanismo della vita. Alla fine delineeremo un particolare progetto di ricerca nel quale le componenti della vita sono modellate matematicamente, simulate e studiate in un computer, in una maniera che fa da eco al modo in cui la progettazione computerizzata è usata per sviluppare e analizzare complessi sistemi ingegneristici.

 

3. Schroedinger in Irlanda

3.1  L`arrivo in Irlanda

 

Durante la sua lunga carriera Erwin Schroedinger ebbe impieghi universitari in diverse nazioni, compresa la sua nativa Austria. Il penultimo di questi fu al Dublin Institute od Advanced Studies Ireland tra il 1939 e il 1956. Dopo l'Anschluss Schroedinger scelse l'esilio e, con sua moglie, lasciò l'Austria poco prima della chiusura dei confini. Viaggiarono attraverso la Svizzera, verso il Belgio e verso un impiego come visiting professor all'Università di Ghent. Poi, dopo l'invasione del Belgio nel 1939, scapparono in Inghilterra e quindi si trasferirono in Irlanda, su invito dell'allora primo ministro, Eamon de Valera. Schroedinger passò 16 anni della sua vita in Irlanda: nelle sue memorie descrisse questo periodo in termini affettuosi, particolarmente l'invito iniziale e il successivo sostegno di Eamon de Valera. Grazie alle eccellenti condizioni al Trinity College di Dublino, Schroedinger fu in grado di organizzare un'intensa attività di ricerca in fisica teorica, organizzando convegni internazionali e producendo più di 50 articoli scientifici.

Ci furono anche delusioni personali durante durante il periodo irlandese,

Ma è uno dei suoi molti successi che ci interessa. Nel febbraio del 1943 tenne una serie di lezioni pubbliche, "to an audience of about 400 that did not dwindle" [a un pubblico di circa 400 persone che restarono fino alla fine] . La serie di lezioni fu intitolata What is Life?, e divenne un esempio di esposizione scientifica. Infatti, queste lezioni furono tra gli elementi più significativi e durevoli della sua carriera in Irlanda. Due idee nelle lezioni erano radicalmente differenti rispetto a ciò che circolava in precedenza. La prima fu la sua discussione di come singole molecole possano determinare eventi biologici; l'impatto fu immediato e aiutò a formare l'area che si chiama Biologia Molecolare.

La seconda idea importante in What is Life? fu quello che dovremmo oggigiorno chiamare un approccio sistemico alla vita. Come per l'approccio molecolare, questa idea provocò un distacco drastico dalle scienze della vita di allora. Tuttavia, dato che la teoria dei sistemi era essa stessa una disciplina emergente, non era il momento adatto per influenzare il pensiero biologico con una prospettiva sistemica. Comunque, con la sua visione della vita come un "pure mechanism", Schroedinger pose i fondamenti filosofici per un approccio sistemico alla biologia. In quest'articolo seguiremo i mezzi e i modi in cui questo accadde e dimostreremo come, sotto il vessillo di una nuova area di ricerca chiamata Systems Biology, le scienze fisiche ed ingegneristiche iniziano a raccordarsi con le scienze della vita per costruire una comprensione sistemica del meccanismo della vita.

 

3.2  “The little book”

 

Dagli appunti delle lezioni pubbliche Schroedinger preparò un little book, come lui stesso lo chiamava. Il libro fu intitolato come la serie di lezioni, What is life?. Mai avrebbe potuto immaginare l'impatto che quel libro, con idee presentate in modo informale e ragionamenti scientifici imprecisi, avrebbe avuto sul mondo scientifico. Con più di 100000 copie vendute, What is life è l'opera di Schroedinger più conosciuta e più diffusa. Che cosa trasformò il little book in un best-seller scientifico? Prima di tutto lo stile semplice e accessibile sia all’uomo comune sia allo scienziato di altre discipline; al di là di questo, comunque, il libro conteneva idee nuove, varie e stimolanti.

I tempi erano quelli giusti per il little book, poiché il modo di fare ricerca nel campo della biologia stava cambiando. Tra le numerose novità, la scoperta dei cromosomi nel 1879, la riscoperta del lavoro di Mendel sull'ereditarietà all'inizio del ventesimo secolo e il collegamento dell'attività cromosomica alle idee di Mendel avevano così vivacizzato l’ambiente da creare le condizioni per un radicale ripensamento dell'approccio alla biologia. Nuovi stimoli vennero anche dal campo della fisica prediletto da Schroedinger. Nella seconda metà del diciannovesimo secolo e nella prima metà del ventesimo la fisica registrò enormi progressi. Con Planck, Einstein, Bohr, Heisemberg, lo stesso Schroedinger e altri ancora, i fondamenti teorici della fisica moderna si svilupparono rapidamente. Erano state fatte significative scoperte e c’era la certezza che avrebbero toccato tutti i campi. Planck lo aveva adombrato nel suo discorso di accettazione del premio Nobel nel 1920, quando usò il termine molecular physics in modo da focalizzare l'attenzione sul ruolo statistico delle particelle fondamentali in fisica.

La base statistica della fisica moderna era di particolare importanza per Schroedinger mentre pensava alle sue lezioni dublinesi. Schroedinger iniziò col notare che le singole molecole possono contribuire al comportamento di un oggetto fisico solo come parte di una media fatta con molte altre molecole simili. E invece, nei processi biologici, ogni molecola può recitare un ruolo determinate. Citando direttamente dal testo

... (biological processes) are controlled by a small number of atoms which represent only a small fraction of the total sum of every cell
[…i processi biologici) sono controllati da un piccolo numero di atomi che rappresentano solo una piccola frazione del numero totale di ogni cellula.]

Nel chiarirlo, Schroedinger usò l'idea di pure mechanism e purely mechanical conduct per scrivere la biologia a livello molecolare. Citando direttamente dal testo

... the clue to the understanding of life is that it is based on a pure mechanism...
[...la chiave per la comprensione della vita è il fatto che essa è basata su un puro meccanismo...]

e

The living organism seems to be a macroscopic system which in part of its behavior approaches to that purely mechanical conduct to which all systems tend.
[L'organismo vivente sembra essere un sistema macroscopico che per una certa parte del suo comportamento si avvicina a quella condotta puramente meccanica a cui tendono tutti i sistemi.]

Quest'idea di un processo deterministico sottostante e purely mechanical conduct è centrale nella fondazione della Systems Biology. Implica che un processo biologico può essere rappresentato e analizzato da un insieme di equazioni matematiche, proprio come un processo tecnologico, e quindi capito e chiarito come un sistema. Il concetto di Schroedinger di un pure mechanism, comunque, non era sufficiente da solo ad avviare un approccio sistemico alla biologia. Come descritto nel paragrafo 5 , erano necessarie altre scoperte scientifiche di una certa importanza.

 

4. Interludio: la guerra e la formazione della scienza  

Prima di proseguire con il tema principale dell'articolo è utile ricordare la situazione sociale e politica al tempo della pubblicazione del libro di Schroedinger. La meravigliosa comunità di insigni scienziati, fiorita in Europa prima della Seconda Guerra Mondiale, era stata annientata e dispersa. I superstiti trovavano lavoro nell'esercito o nella ricerca bellica. Su entrambi i fronti, i principali scienziati e ingegneri lavoravano alla bomba atomica [32] o ad altre tecnologie e scienze legate alla situazione contingente [31]. Nella neutrale Irlanda, Schroedinger, lontano dalle turbolenti correnti degli eventi mondiali, fu invece libero di fare ricerca in qualunque settore la sua curiosità lo portasse. Tale combinazione tra isolamento scientifico e travolgenti eventi mondiali può forse spiegare la ragione per la quale What is Life? non suscitò a quel tempo un grande dibattito.

La sua pubblicazione verso la fine della guerra in Europa fu comunque una fortunata coincidenza per Schroedinger. What is Life? fu accolto da un pubblico scientifico in egual misura esausto e disincantato a seguito delle conseguenze distruttive della ricerca fisica bellica. Suggerendo lo studio dei processi biologici da un punto di vista fisico, What is Life offriva un' interessante alternativa a molti matematici, fisici e ingegneri. La possibilità di usare i ben noti strumenti analitici della fisica nei "pure mechanisms" della vita, lo rese ancor più attraente.

Perciò, What is Life fu una novità in senso temporale e concettuale e venne ben accolto da una comunitµa scientifica ricettiva al cambiamento. Una ragione in più per spiegare tale favorevole accoglienza si può trovare in una nota attribuita da Fred Hoyle [25] a Paul Dirac nel 1939:

In 1926 people who were no very good could do important work. Today people who are very good cannot find important problem to solve.
[Nel 1926 persone non eccezionalmente brave potevano fare lavori importanti. Oggi persone che sono molto brave non riescono a trovare problemi importanti da risolvere.]

In altre parole, stava diventando sempre più difficile fare ricerca, con una ricaduta importante, nel campo della fisica teorica. Per questo ulteriore motivo i ricercatori di talento sondavano altre aree di ricerca nelle quali crearsi un nome. Schroedinger indicava un'opportunità attraente, che per molti si rilevò irresistibile.

 

5. L'ascesa della Teoria dei Sistemi  

Mentre What is Life? segnò il punto di partenza, occorre nominare altre componenti non correlate ma essenziali, dato che giocarono un ruolo fondamentale nell'emergere della Systems Biology. Queste non appartengono alla branca della fisica di Schroedinger, ma all'ingegneria elettronica. Verso la fine del diciannovesimo secolo e all'inizio del ventesimo l'ingegneria elettronica subì cambiamenti radicali [1]. La complessità dei sistemi elettrici richiedeva lo sviluppo di nuovi metodi matematici e ciò portò alla descrizione matematica di segnali e circuiti a tal punto che un approccio sistemico per la progettazione e analisi in ingegneria elettrica divenne routine. Più in generale, l'approccio sistemico è l'analisi di oggetti attraverso moduli funzionali interconnessi (o black boxes). Questi moduli funzionali hanno proprietà precise che possono essere descritte matematicamente. Una volta caratterizzata la funzione di un modulo (con il suo modello matematico), il suo contributo alla performance dell’intero sistema è descritta dalla sua rappresentazione matematica. Questa immersione di funzioni in sottosistemi modulari e la formazione di più larghi sottosistemi di moduli interconnessi è centrale all'approccio sistemico. Nello sviluppo di un approccio sistemico alla biologia, offre una forma strutturata all’interno della quale studiare i macroscopic systems nominati nell’iniziale citazione di Schroedinger.

 

5.1 Sistemi, segnali e feedback

 

Intorno alla fine del diciannovesimo secolo e agli inizi del ventesimo, Schroedinger sarebbe stato solo indirettamente consapevole del perfezionamento dell'approccio sistemico nella teoria dei circuiti elettrici e della comunicazione. Eppure quei progressi erano cruciali per lo sviluppo di un approccio sistemico alla biologia. Basandosi su metodi di cui Heaviside era stato il pioniere, i progettisti di reti elettroniche dei primi del Novecento usavano descrizioni a black box di moduli di circuiti elettrici e li caratterizzavano a seconda delle loro azioni su insiemi di segnali di ingresso sperimentati in applicazioni pratiche. Attraverso le “scomposizioni armoniche”, i segnali erano descritti usando anche moduli standard con precise proprietà matematiche. Perciò segnali e sistemi divennero parte di una complessiva descrizione macroscopica di un processo. In questo modo il comportamento di un sistema complesso avrebbe potuto essere analizzato sapendo che la sua descrizione non era peculiare a nessun tipo particolare di input.

Particolarmente rilevanti all'approccio sistemico furono l'invenzione del negative feedback amplifier [10] contemporanea al lavoro di Schroedinger a Dublino, e lo sviluppo della correlata teoria matematica dei sistemi a feedback, da parte di Nyquist [51] e Bode [11]. I fondamenti di una teoria matematica dei sistemi a feedback erano stati posti, in precedenza, da Maxwell, Routh e altri, in relazione allo studio dei sistemi meccanici a feedback [8]. Comunque, fu attraverso la ricerca negli "amplificatori" elettrici per le telecomunicazioni che la teoria del feedback assunse una forma utilizzabile nella procedura di analisi e progettazione. Particolarmente, fu attraverso la progettazione di "amplificatori", e nelle connesse applicazioni militari, che emerse chiaramente la  comprensione teoretica del ruolo del feedback nel determinare la performance di un sistema.

Il ruolo concettuale del feedback in biologia e fisiologia è ben noto e compare nella maggior parte dei testi scolastici [20]. Nel ventesimo secolo, la precisa analisi quantitativa di ciò che un feedback fa è il fondamentale valore aggiunto prodotto dai teorici dei sistemi e dagli ingegneri. Essi hanno messo a punto gli strumenti matematici basilari che permettono di modellare, simulare e predire la performance di un sistema a feedback. Oggigiorno ciò ha estrema rilevanza quando gli scienziati della vita richiedono un modello computerizzato per guidare i propri esperimenti attraverso modelli matematici e simulazioni.

Mentre la teoria del feedback si stava sviluppando, anche la caratterizzazione matematica dei segnali stava progredendo ed era guidata dalla necessità di recuperare informazioni da segnali radio e telegrafici disturbati da rumore. A ciò si aggiungeva il bisogno dei sistemi missilistici a mira guidata di predire il valore futuro di segnali basandosi su osservazioni presenti e passate. Oggi ciò ha rilevanza quando i systems biologists discutono di medicina preventiva. Comunque, agli inizi del ventesimo secolo si puntava alla riduzione del rumore nella telegrafia e al miglioramento dei sistemi a mira guidata. I due problemi erano essenzialmente correlati. Nei sistemi a mira guidata il problema era quello di determinare, in senso statistico, una stima dell’esito futuro di un processo casuale, mentre nelle telecomunicazioni lo scopo era la ricostruzione del segnale in presenza di rumore [2]. Molti scienziati e matematici lavorarono a questi problemi, ma si ricordano i contributi teorici di Lee e Wiener [69], che, contemporaneamente al grande matematico russo Kolmogorov [53], silupparono la teoria della perequazione e pronostico [3]. Questi lavori, insieme a quello di Shannon [61] sull'informazione contenuta nei segnali e l'abilità di recuperarla, furono i restanti elementi chiave per un approccio sistemico alla previsione dei futuri output di sistemi e dei futuri valori di segnali [4].

Verso la fine di questo periodo Wiener incominciò a lavorare con i membri della Harvard Medical School. Il libro che ne è derivato, Cybernetics [68], pubblicato solo quattro anni dopo What is Life?, spinse molti ricercatori ad applicare le idee di sistema, segnale e feedback agli organismi viventi. Oggi Cybernetics è considerato un lavoro embrionale per la Teoria dei Sistemi e assieme al little book di Schroedinger una fonte primaria di ispirazione per gli elementi teoretici della  Systems Biology.

 

    6 Sistemi analogici e modelli

La presenza di un modello matematico è il cuore dell'analisi di sistemi e segnali e di conseguenza un approccio unificato a tali modelli diventa importante. Quindi, assieme agli sviluppi citati sopra, ci fu una grande motivazione nel ricercare l'unità sottostante al comportamento dinamico di sistemi apparentemente differenti [17]. L'uso di sistemi analogici fu il punto di partenza pratico per successivi sviluppi. L'idea che la risposta dinamica di una macchina complessa potesse essere studiata attraverso la risposta di un circuito elettrico analogico fu impiegata per risolvere problemi ingegneristici. Per esempio, circuiti elettrici adattabili ad un bench top potrebbero riprodurre il comportamento di complesse strutture meccaniche nel giro di poche ore, accelerando così in modo rilevante il ritmo dello sviluppo e della progettazione [52].

La continuazione naturale di quest'idea fu la nascita, attraverso i metodi di analogie dinamiche, di una teoria generale di modellizzazione dei sistemi che dimostrava come per un particolare modello matematico ci fosse un insieme di processi chimici, meccanici, elettrici e termodinamici equivalenti, aventi lo stesso comportamento del modello [66]. L'insigne studioso del MIT, H. M. Paynter, diede un contributo importantissimo a quest'unificazione attraverso il suo metodo bond graph di modellizzazione matematica [55]. Questa tecnica, che prende ispirazione dai legami molecolari in chimica, diventa importante perché formalizza le idee di interazione tra gli elementi di un sistema in un forma grafica che soddisfa più il modo contemporaneo di pensare un sistema con l'aiuto dell'implementazione computerizzata, piuttosto che le tecniche variazionali di Hamilton e Lagrange [43]. L’unità implicita tra comportamento di un sistema e modellizzazione dinamica associata è oggi uno standard per un approccio sistemico in tutti i campi e ha spinto nuove generazioni di ricercatori ad allargare gli obbiettivi della modellizzazione unificata fino ad includere i processi biologici. Inoltre, dalla modellizzazione matematica della dinamica alla simulazione di quelle dinamiche il passo è breve. La disponibilità di personal computer sempre più potenti, come riconosciuto in una recente relazione della National Science Foundation [2], significa che si può simulare la performance di modelli matematici in modo tale da incrementare enormemente la nostra capacità di capire la dinamica di un sistema.

 

6.1 Analisi dinamica di sistemi

 

Lo sviluppo della teoria dei sistemi nella forma di teoria del feedback, analisi dinamica e modellizzazione matematica ha fornito approcci strutturati per un approccio sistemico al problem solving scientifico. Esso ha dato un’ordinata struttura matematica e scientifica con la quale capire il pure mechanism di Schroedinger. Particolarmente, i metodi di analisi dinamica hanno indicato la via grazie alla quale i processi biologici possono essere capiti in relazione alla loro storia temporale.

La modellizzazione matematica fornisce i mezzi per descrivere le dinamiche di un processo. I metodi dell’analisi dei sistemi e della teoria del feedback permettono di testare il modello e di investigarne le sottostanti proprietà. La combinazione di analisi dei sistemi, modellizzazione matematica, simulazione e teoria del feedback dà alla Systems Biology una peculiare caratterizzazione teorica. Ciò che i biologi vogliono dalla Biologia dei Sistemi è l’abilità di guidare la propria ricerca in modo sistematico e un approccio sistemico può permetterlo con la derivazione di modelli dinamici di processi biologici e con la simulazione computerizzata che possa predire risultati biologici. Tali modelli previsionali possono poi essere usati per esaminare proposte di meccanismi biologici e permettono che le idee vengano affinate prima di iniziare costosi programmi sperimentali.

 

6.2 Una prospettiva generale

 

Sarebbe ingenuo sostenere che nessun metodo matematico rigoroso sia stato applicato alla biologia prima dell'emergere della Systems Biology. Lunga è la sequela di matematici e fisici che hanno avuto un ruolo importante nelle scienze biologiche. Per esempio, in [44] Mackey and Santillan hanno rintracciato contributi derivanti dalla matematica e dalla fisica fin dal diciottesimo secolo e, a partire dal ruolo giocato da Galvani, Volta e del grande Helmholtz, mostrano come un approccio sistemico sia stato implicito nella natura interdisciplinare e analitica di molte scoperte in biologia.

Con il nome di Mathematical Physiology and Biology ([62], [36] e [49]), la modellizzazione e l’analisi di processi biologici esiste da molti decenni. Il valore di questa ricerca è già stato largamente riconosciuto, ma solo recentemente è stato correlato all'approccio sistemico. Per esempio, Hodgkin e Huxley nel 1952 hanno descritto un modello dinamico quantitativo di potenziali di azione per la comunicazione fra cellule nervose [23] che ha avuto importanti conseguenze, analizzate nella sezione 10, ma non ha provocato nessun rilevante interesse per la prospettiva sistemica. Allo stesso modo, gli scritti di Ludwig von Bertalanffy [9] hanno indicato chiaramente un punto di vista sistemico alla biologia, ma non hanno causato alcuna significativa reazione scientifica. Tuttavia le sensibilità stavano cambiando ed è stato il teorico dei sistemi Mesarovi’c [47] ad identificare tale cambiamento sviluppando specificatamente un approccio sistemico alla biologia, e quindi coniando il termine Systems Biology.

Al riguardo delle scienze della vita è solo negli ultimi due decenni che alcuni scienziati importanti hanno incominciato ad abbracciare l'idea di un approccio sistemico alla biologia [5]. Kordon in The Language of the Cell [40] descrive le funzioni e i segnali all'interno della cellula e fra le cellule con un linguaggio che sarebbe familiare a un ingegnere chimico, mentre Harold in The Way of the Cell denuncia chiaramente la necessità di un approccio sistemico e dinamico ai processi biologici. Dalla parte della scienza dei sistemi, il legame è stato accolto con entusiasmo e numerosi matematici applicati, teorici del controllo, studiosi dei sistemi e ingegneri si sono interessati ai problemi biologici e fisiologici. Nuove riviste edite dall'Institute of Electrical Engineers e dalla Royal Society di Londra vengono dedicate ai risultati della Systems Biology, e c’è una crescente comunità di ricercatori che si incontra alle conferenze internazionali dedicate alla Systems Biology.

 

      7.   Interludio: i farmaci non funzionano

Systems Biology è un'idea oggi in auge. Ma perché adesso? Perché non trenta, quaranta o cinquanta anni fa? In parte il motivo deve essere ricercato nella maturità raggiunta dalla scienza dei sistemi, assieme alla disponibilità di strumenti di calcolo coi quali implementarla. A ciò si aggiunge la percezione dei biologi della necessità di un approccio sistemico  per l'avanzamento della loro disciplina. Comunque, ci sono anche fattori che trascendono la mera curiosità scientifica, ed è sufficiente dare un'occhiata all'industria farmaceutica per capire appieno il crescente interesse internazionale per la Systems Biology.

Le industrie farmaceutiche hanno guadagni molto alti e normalmente investono gran parte dei loro profitti nella creazione di nuovi farmaci e terapie. L'investimento nello sviluppo farmaceutico è di vitale importanza per la sopravvivenza delle aziende, che dipendono dalla scoperta di nuovi farmaci in sostituzione di quelli non più redditizi. In quest'ambiente estremamente competitivo ognuno cerca di guadagnare anche il più piccolo vantaggio sulla concorrenza; il processo è lungo e rischioso, dato che anche dopo l'introduzione di un nuovo farmaco sul mercato, l'apparizione di inattesi effetti collaterali può causarne il ritiro.

Gli investitori sono consapevoli del ruolo giocato dallo sviluppo di nuovi farmaci, perciò i trimestrali delle aziende farmaceutiche includono dettagli relativi al numero e allo stadio di sviluppo dei nuovi preparati. Il fallimento o il ritiro di un farmaco può seriamente danneggiare il buon nome e la solvibilità di una casa farmaceutica. Per esempio, quando la Merck ritirò dal mercato un farmaco per l'artrite, il valore delle azioni Merck si dimezzò. Persino le società leader del settore non ne sono immuni: la  Pfizer, per fare un altro esempio, ha ritirato dei farmaci su richiesta della Federal Drug Administration statunitense. E questi non sono esempi isolati. Ritiri e fallimenti accadono nella maggior parte delle case farmaceutiche, e le piccole aziende risultano particolarmente vulnerabili. In Irlanda, il ritiro del farmaco Tysabri da parte di Elan ha avuto un impatto particolarmente drammatico sulla società, per non parlare delle speranze deluse dei malati di sclerosi multipla [1].

I problemi delle case farmaceutiche hanno spinto un giornalista finanziario, Jeremy Warner, [65]  a scrivere in un articolo intitolato Drugs don't work per ribadire:

... science is reaching the limits of its inventiveness... The number of genuinely new compounds coming through are on a falling trend... the dementias, cancers and the other little understood illnesses of the mind and body remain out of reach...
[...la scienza sta arrivando ai limiti della sua inventiva... Il numero di composti autenticamente nuovi che passano ha un andamento calante... le demenze, i tumori e le altre malattie del corpo e della mente rimangono fuori di portata...]

Warner non è una voce isolata e i circoli finanziari concordano sulla necessità di una riforma nell'industria farmaceutica. Quello che implicitamente afferma è l’imperativo sociale ed economico per un approcio sistemico alla biologia. Indirettamente sostiene il tipo di approccio analitico/sistemico per lo sviluppo delle industrie delle scienze della vita che è standard nelle industrie meccanico/elettroniche da molti anni.

Per realizzare questo approccio dobbiamo prendere le scienze dei sistemi, unirle alla matematica, alla biologia/filosofia in studi dinamici che usino strumenti informatici, e quindi applicarle per accrescere la comprensione di malattie complesse. Saranno necessari investimenti a lungo termine e il processo non sarà facile, dato che richiederà, allo stesso tempo, uno sviluppo nella strumentazione e nella biotecnologia. Nonostante i tempi e i costi, tangibili benefici, commerciali e scientifici, possono derivare da una comprensione sistemica; ricordiamo tra gli altri [22]:

Modelli dinamici che aiutino la comprensione dei meccanismi delle malattie.

Nuove strumentazioni che permettano misurazioni quantitative di importanti parametri biologici.

Modelli per simulazioni che possano predire i risultati dei programmi di sviluppo e ricerca.

Per gli strateghi della scienza, gli industriali, i governanti e similari, queste opportunità, assieme alle metodologie e alle nuove tecnologie di misurazione citate in [24], costituiscono una ragione convincente per investire nella ricerca con un approccio sistemico alle scienze della vita - in altre parole, alla Systems Biology.

 

    8.   Sistemi e biologia: segnali cellulari

 

... (biological processes) are controlled by a small number of atoms which represent only a small fraction of the total sum of every cell.
[...(i processi biologici) sono controllati da un piccolo numero di atomi che rappresentano solo una piccola frazione del numero totale di ogni cellula. ]

Fino ad ora l'articolo ha trattato le componenti necessarie a spiegare un approccio nuovo alla ricerca biologica. Nello specifico, abbiamo chiarito come idee di teoria dei sistemi, prese a prestito dalla matematica e dall'ingegneria, siano maturate fino a far emergere imperativi commerciali e sociali. Qui di seguito esploriamo come queste idee potranno fornire   in modo diretto un approccio sistemico alla biologia a livelli diversi.

 

8.1 Le cellule: le industrie chimiche della natura

 

Approcci sistemici alla biologia fecero un notevole passo in avanti  quando si comprese che le serie di reazioni chimiche che controllano gli organismi possono essere pensate come circuiti di segnali simili a quelli usati nei sistemi elettrici. Infatti, la somiglianza con i metodi della rete elettrica è sorprendente [6]e fornisce  un collegamento tra segnali cellulari e altre reti di comunicazione. Nei segnali cellulari biologici le cellule ricevono informazioni dall'esterno attraverso recettori situati nella membrana cellulare. Le molecole di segnali si fissano al recettore e l'informazione portata dalla molecole passa per mezzo del recettore nella membrana e da lì all'interno della cellula. Una volta dentro la cellula l'informazione passa ad altre molecole attraverso una serie di reazioni chimiche che formano un  pathway di segnali [15]. I segnali provocano una risposta o un cambiamento all'interno della cellula, che può riflettersi nello stato della cellula o in un cambio nell'espressione genetica nel nucleo. Dando origine nel nucleo alla sequenza DNA-mRNA-sintesi proteica, il contenuto proteico della cellula cambia e con esso la sua stessa funzione. Perciò la cellula riceve segnali dall'esterno e risponde ad essi, per esempio, crescendo o morendo. Ci sono moltissimi recettori su una membrana e un numero altissimo di  pathway  di segnali dentro la cellula. Per di più, i  pathway  sono spesso sconosciuti e possono interagire in modi altrettanto sconosciuti, aggiungendo un altro livello di complessità a questo meccanismo e alla sua influenza nella funzione della cellula.

Usando una terminologia tecnologica, la cellula è come un'industria chimica complessa, che riceve input  sotto forma di materie prime e istruzioni operative e in risposta crea prodotti, elaborando  le materie prime secondo le istruzioni date. Pertanto si potrebbero inizialmente usare i metodi di modellizzazione e analisi tipici dell'ingegneria chimica  per capire i meccanismi dei  pathways  di segnali nella cellula. La difficoltà viene dalla complessità e dalla comprensione di questi ultimi. La cellula umana è enormemente più complessa della più sofisticata industria chimica. E nonostante i biologi abbiano una buona comprensione dei molti  pathways di segnali, nella maggior parte dei casi la corretta struttura del  pathway  non è conosciuta e non c’è nessuna conoscenza quantitativa delle concentrazioni chimiche coinvolte.

Il paradosso è che,  proprio a causa di questa ignoranza,  un approccio sistemico può dare un contributo alla comprensione dei pathways di segnali e della loro funzione. Utilizzando appropriate equazioni per descrivere le reazioni tra segnali [36] e per costruire modelli matematici di quello che i biologici pensano essere un  pathway di segnali, i teorici dei sistemi possono produrre modelli predittivi della dinamica del  pathway [13]. Poi, interagendo con i biologi  e basandosi sul comportamento osservato del  pathway  reale, la struttura del modello può essere modificata fino a quando il  pathway  diventa biologicamente plausibile. In tal modo ipotesi riguardanti strutture di segnali possono essere rapidamente verificate, modificate e raffinate usando simulazioni computerizzate. Un esempio è la simulazione dell'apoptosi (morte cellulare programmata) [16]. Analizzando i segnali che portano una cellula a distruggersi, il biologo dei sistemi può suggerire nuovi elementi per la comprensione dei pathways di apoptosi. Il ruolo del feedback è centrale per la comprensione dei segnali cellulari. Da lungo tempo si è compreso che i processi fisiologici dipendono da sistemi di controllo a "feedback" per garantire che il nostro corpo possa funzionare in una vasta gamma di circostanze. Per esempio, Wiener   rivela come l'onnipresente natura del feedback negli organismi viventi lo ispirò a sviluppare la sua visione in Cybernetics [6]. Nei segnali cellulari, però, l'uso del feedback è più subdolo e meno ovvio. Ciò che sorprende è che parecchie di queste sottigliezze sono conosciute ai teorici dei sistemi attraverso esperienze precedenti con circuiti elettrici e fluidodinamici, come quelli degli oscillatori e degli switch bimodali.

Tali parallelismi, assieme alla sottostante unità dei modelli dinamici, sono utili in quanto permettono di utilizzare il comportamento di sistemi ingegneristici per verificare l'esistenza di meccanismi simili nelle azioni cellulari.

Il problema della complessità comunque resta, ma l'idea sistemica di modularità ha attratto l'attenzione dei biologi. L'idea di considerare insiemi di componenti come un  black box  o un modulo funzionale è fondamentale per l'approccio sistemico allo sviluppo tecnologico. I biologi hanno notato che la stessa situazione può essere valida negli organismi. Una volta stabilita la funzione di una rete biologica in una cellula, in una forma che si pensi corretta, si può considerarla come un modulo a sua volta e parte di una rete più grande, e così via. E’ questo concetto di gruppi di moduli nidificati in moduli più grandi e più complessi  che ha permesso di analizzare in modo strutturato sistemi tecnologici complessi. Allo stesso modo, nella dinamica dei segnali cellulari, alcune serie di reazioni chimiche ripetutamente utilizzate possono essere assemblate in moduli chiamati  motif's , in   modo tale da permettere di costruire modelli di processi cellulari complessi e di simularne il comportamento con un computer. Anche quando i modelli sottostanti sono approssimazioni, l'uso di simulazioni diventa un’importante aggiunta al tradizionale lavoro in laboratorio.

Siamo ora al punto in cui teorici dei sistemi e i biologi investigano assieme i  pathways  di segnali cellulari usando la combinazione di esperimenti in laboratorio, modellizzazione matematica e simulazioni computerizzate. Correlando la performance dei modelli con il comportamento osservato negli esperimenti, il modello matematico può essere adattato e si possono formulare quesiti  biologici. I risultati di questo modus operandi stanno aiutando i biologi a raffinare la comprensione delle probabili strutture dei pathways di segnali e ad investigare nuovi meccanismi biologici. Nonostante la biologia matematica abbia posto buone fondamenta, i modelli matematici non sono perfetti e le limitazioni sono moltissime. Tuttavia, l'azione sistematica di modellizzazione chiarisce tali limitazioni e migliora la nostra comprensione di questioni come molecular crowding e molecular channelling e altri meccanismi cellulari ben poco capiti. Nonostante il procedere per tentativi nel comprendere i segnali cellulari, alcuni gruppi di ricerca hanno l'ambizione di modellizzare e simulare tutti i meccanismi intracellulari con un computer e quindi costruire una cellula virtuale o cellula al silicio [7]. Tali progetti sono estremamente ambiziosi, e pertanto soggetti a parziale fallimento, ma sottolineano un punto fondamentale: se la cellula è l'industria chimica della natura, allora ne dobbiamo avere un simulazione computerizzata - esattamente come accade con le tradizionali industrie chimiche.

 

8.2 Segnali intracellulari: il sistema di comunicazione della natura

 

Se la cellula è l'industria chimica della natura, allora i segnali tra cellule sono il sistema di comunicazione della natura. Le molecole sono il mezzo con cui si  trasporta  l’informazione da una cellula ad un'altra, in modo da formare una rete di cellule comunicanti tra loro. Le  cellule riceventi elaborano l'informazione e reagiscono nei modi indicati nel paragrafo  precedente. Le reti di segnali intercellulari sono centrali nel coordinare la funzione di sopravvivenza, crescita e cambiamento degli organismi cellulari. Nel sistema immunitario, per esempio, un processo infiammatorio corrisponde a una serie di segnali intracellulari iniziata da macrofagi attivati. Un esempio ancora migliore è quello dei segnali nel sistema nervoso centrale, laddove una catena di segnali elettrici e chimici controlla e coordina le funzioni neurali attraverso una rete di neuroni interconnessi [34].

Nonostante esista sovente un buona conoscenza dei  pathways di segnali intercellulari, si possono ricavare sicuri benefici anche da un approccio sistemico. Ciò diventa particolarmente vero quando la conoscenza  di una rete di segnali non è quantitativa e/o non ne comprende gli aspetti dinamici. Come per i segnali intracellulari, una conoscenza quantitativa della dinamica dei segnali intercellulari può essere estremamente importante, specialmente quando è coinvolto il feedback. In particolare, è possibile avere due reti di segnali topologicamente identiche che mostrano un comportamento completamente differente, a seconda delle proprietà dinamiche dei collegamenti nella rete. Questo principio è da lungo tempo acquisito nella modellizzazione di reti in teoria dei sistemi [66]: un crescente numero di esempi compare nella  Systems Biology.

A livello più generale, si può provare che la comunicazione tra cellule, gruppi di cellule ed interi organismi segue leggi dinamiche particolari che diventano informative per i biologi e i teorici dei sistemi. Due esempi molto intuitivi esistono in teoria della sincronizzazione. Il primo riguarda la sincronizzazione del comportamento [48]. Quest'ultimo è stato osservato largamente nei segnali cellulari, per esempio nel caso della glicolisi [71], e ha paralleli con la sincronizzazione in gruppi sociali. Per esempio le lucciole nella giungla malese emettono lampi di luce per attirare possibili partner. Dopo un certo tempo ogni gruppo sincronizza la frequenza dei lampi e a volte la frequenza di un gruppo si sincronizza con quella di un gruppo vicino [5].

Un secondo esempio di comunicazione organizzata è quella degli stormi. Chiunque abbia assistito al volo di stormi di storni non può non essere rimasto sorpreso dalla precisa sincronizzazione del loro moto. Questo tipo di comportamento è stato osservato in un grande numero di organismi e diverse teorie matematiche sono state proposte per spiegare come il movimento sincronizzato possa accadere in grossi gruppi. In un interessante rovesciamento, il fenomeno di volo coordinato di uccelli e insetti è stato studiato da teorici dei sistemi per tentare di riprodurlo con gruppi di robot o di aerei senza pilota.

 

9.      Interludio: un biologo può riparare una radio?

 

Generalmente ingegneri e biologi lavorano bene in collaborazione, ma la differenza linguistica tra le scienze della vita e le scienze  fisiche è significativa e necessita di non poco lavoro per essere colmata. La differenza linguistica è solo un indicatore di una   differenza più profonda e proccupante nella cultura scientifica. In una lettera intitolata Can a biologist fix a radio?, Lazebnik [42] descrive la differenza culturale dal punto di vista di un biologo. Facendo satira della ricerca biologica,  immagina di applicare le tecniche sperimentali di un biologo per riparare una radio, con risultati disastrosi. In modo ironico critica la mancanza di un modo sistematico tra gli scienziati della vita. In questo modo, sostiene che i biologi dovrebbero adottare gli stessi standard matematici e sistemici usati nelle discipline fisiche. Il fatto che la lettera sia stata pubblicata su un prestigioso giornale indica l'importanza che è stata data alla questione.

Dal punto di vista sistemico, anche gli ingegneri hanno  moltissimo da imparare dalle scienze della vita, e come risultato ogni modifica del metodo di lavoro del biologo è parte di un'operazione multidisciplinare. Comunque, un cambiamento è necessario se si vuole progredire scientificamente. La lezione della storia è chiara. Fu solo quando metodi matematici furono applicati nelle scienze fisiche e combinati con abilità tradizionali che la prima Rivoluzione Scientifica ebbe luogo e ne conseguì uno sviluppo economico e sociale [63]. Come si sostiene in [67], un modello simile sarà seguito nello sviluppo delle scienze della vita.

 

        10.   Sistemi e Biologia: misurazioni integrate e analisi

 

It is no longer inconceivable that the miniature code (contained in the gene) should correspond with a highly complicated and specified plan of development and should somehow contain the means to put it into operation.

Il progetto del genoma umano [12] è stato un successo scientifico che, usando una terminologia culinaria, ha stilato la lista degli ingredienti per la ricetta della vita, ma non la ricetta stessa. Perciò l'idea di Schroedinger rimane irrealizzata dal progetto Genoma e fornisce  un’ulteriore spinta  per un approccio sistemico alla biologia. Visto dalla prospettiva genomica, la strada per altri progressi passa attraverso la tecnologia di misurazione (alta velocità di trasmissione dei dati) e i metodi di analisi per reti di interazioni tra  proteine. I risultati fino ad oggi indicano che anche questo non è sufficiente e che la prossima mossa sembra essere l'integrazione di tutti i dati rilevanti in

un modello a rete statica con strumenti diagnostici ad alta velocità di trasmissione, che possano misurare con maggiore precisione la concentrazione di proteine. Da una prospettiva sistemica, in questo modo ci si avvicina alla Systems Biology da una direzione opposta  a quella di un teorico dei sistemi. Potenzialmente un catalogo di dati sulle biomolecole provvederà, eventualmente, dati quantitativi che attualmente mancano ad un approccio puramente sistemico. In questa parte dell'articolo tratteremo brevemente i fondamenti di tecnologia delle misurazioni e i tentativi di collegarli alle direzioni di analisi delle reti e agli obbiettivi di una diagnostica medica migliore.

 

10.1   Tecnologie di misurazione

 

In modo da decodificare il genoma umano in tempo ragionevole, è stato necessario  trovare metodi automatici di elaborazione del materiale raccolto. Ciò ha comportato un'innovazione importante, l'introduzione di tecnologie di misurazione automatiche su scala industriale in biologia. Nel seguito del Progetto del Genoma Umano l'impatto dell'automazione ha enfatizzato l'utilizzo di nuove tecnologie di misurazione in biologia molecolare. In particolare i  micro-arrays  permettono oggi la misurazione simultanea di migliaia di geni. In ogni modo, un insieme di geni da solo è insufficiente a spiegare il meccanismo della vita, e al di là della genomica c’è lo studio delle componenti molecolari associate all'espressione dei geni. Il volume di componenti molecolari che si deve analizzare è enorme e sono necessarie tecnologie di misurazione automatizzate. Nel cuore del problema c’è lo sviluppo di nanotecnologie che possano distinguere tra le diverse componenti biomolecolari. Hood e collaboratori [24] hanno sottolineato questa necessità e hanno spiegato una metodologia che collega l'analisi rapida di materiale biomolecolare alla potenzialità di diagnosi preventiva di malattie,  attraverso il cambiamento nell'espressione proteica in cellule malate. Un fattore fondamentale è che la misurazione dinamica di concentrazioni e interazioni molecolari diventa necessaria. I  micro-arrays  per l'analisi dei geni si basano su sviluppi nanotecnologici dell'industria dei semiconduttori, ed è alla nanotecnologia che ingegneri e progettisti di strumenti guardano per sviluppare nuovi biosensori [18].

Le tecniche sopra indicate sono un aspetto della necessità di misurazioni della Systems Biology. Per progredire nella comprensione dell'area dei segnali cellulari, viene richiesto unapproccio sistemico alla sperimentazione, in modo che gli esperimenti possano essere eseguiti in condizioni registrabili e ripetibili. In questo contesto, tipologie specifiche di strumenti sono già note  all'industria biotecnologica e dovranno trovare posto nel laboratorio del biologo se si vuole rendere effettivo l'approccio sistemico alla sperimentazione.

 

     11. Interazioni e reti

L'enorme volume di misurazioni di dati biomolecolari e il metodo analitico dei sistemi dinamici non vanno necessariamente d'accordo in questa situazione. La Bioinformaticaviene utilizzata in tali casi per stabilire relazioni fra i dati. L'analisi delle correlazioni non spiega i modelli di causalità in un sistema, perciò la modellizzazione dinamica si rende necessaria per spiegare le relazioni di causalità e le interazioni tra le componenti biomolecolari e la loro funzione nell'organismo. La questione della complessità persiste comunque. Ci sono semplici effetti – singolo gene, singola proteina -, ma ci sono anche interrelazioni tra biomolecole estremamente complesse. Perciò, come notato nel paragrafo 7, le proprietà funzionali di un organismo dipendono da una rete di biomolecole interagenti dinamicamente, con interazioni che possono essere estremamente complesse.

La ricerca di significato nelle strutture delle reti biologiche è complicata dal fatto che i meccanismi della vita sono molto spesso fortemente ridondanti nella loro struttura. Ridondanza significa che si possono rimuovere elementi da un modulo biologico senza modificare sensibilmente la funzione dello stesso. Ne risulta che gli organismi viventi sono molto resistenti al cambiamento, un fatto importante sia dal punto di vista evolutivo [38] sia da quello ambientale. La resistenza è fondamentale per la sopravvivenza, tuttavia rende difficile analizzare le interazioni di una rete biomolecolare a causa della ridondanza delle stesse. Per esempio, se certi tipi di feedback sono presenti in una rete biomolecolare, allora l'influenza delle biomolecole intermedie può essere trascurata.

Recentemente una parte della ricerca è stata rivolta al tentativo di identificare le importanti proprietà strutturali che le reti biologiche condividono con reti di altre aree della scienza e della tecnologia. La spinta più forte verso tale campo di ricerca è venuta dall’osservazione che i modelli basati sui tradizionali grafi casuali e regolari sono inadeguati per la descrizione di molte reti reali, da quelle del World Wide Web a quelle di proteine interagenti negli organismi, come i lieviti. In particolare, si è dimostrato che tali reti di interazioni proteina-proteina e le reti metaboliche di una varietà di organismi sono modellate più accuratamente dalle reti scale-free ([30], [29] e [7]). Osservazioni simili sono state fatte in relazione al World Wide Web, a reti di scienziati in collaborazione, a reti di alimentazione di specie animali interagenti, a reti sociologiche e ad altre reti. Una delle conseguenze più importanti delle strutture scale-free è l'esistenza di un significativo numero di nodi altamente connessi conosciuti come hubs, che giocano un ruolo fondamentale nel mantenere la connettività della rete. Tipicamente, le reti scale-free sono piuttosto robuste rispetto alle avarie casuali in punti o nodi nella rete. Questo perchè la maggior parte dei nodi nella rete non sono hubs e di conseguenza la loro rimozione, o avaria, non ha una particolare importanza nel mantenere la connettività della rete. Comunque, la stessa proprietà rende la rete altamente vulnerabile ad attacchi mirati, in quanto la rimozione di un hub può seriamente danneggiarla. Questo fenomeno è stato studiato per le reti biologiche e si è mostrato che la rimozione di un hub di proteine può avere conseguenze molto più letali della rimozione di nodi selezionati casualmente. Ciò ha portato alla formulazione dell'ipotesi che nodi altamente connessi di una rete biologica siano estremamente importanti biologicamente per un organismo. Si deve comunque osservare che un recente lavoro indica che la relazione tra connettività di un nodo e il suo significato biologico non sono così diretti. Un'altra interessante e correlata area di ricerca per le scienze della vita è quella relativa all’impatto delle reti sociali sulla propagazione delle epidemie in una popolazione. Diversi autori hanno investigato quest'area per una diversità di topologie di reti, includendo reti scale-free e small-world. Questo lavoro si lega fortemente e segue i precedenti risultati nel campo dell'epidemiologia della diffusione di malattie in popolazioni eterogenee. In particolare, l'effetto della variazione nella connettività dei nodi di una rete nella trasmissione delle malattie è stata studiata in precedenza.

 

11.1 Diagnostica e cura medica in tempo reale

 

Un approccio sistemico può aiutare ad incrementare la comprensione dei meccanismi e della prevenzione delle malattie. Assieme ai sistemi di misurazione della sezione 9.1, sembra plausibile che tale atteggiamento possa portare a predire una malattia o a capirne lo stato di predisposizione. Comunque, tale capacità deve essere coadiuvata dalla capacità di misurare il profilo biomolecolare di un paziente. In questo caso, l'analisi del sangue fornisce una finestra aperta sul profilo biomolecolare. Ne risulta che l'analisi del sangue in tempo reale è un obiettivo per i gruppi di ricerca di strumentazioni, interessati alle misurazioni per la Systems Biology.

Un esempio rilevante è la collaborazione mirata alla creazione di uno strumento per l'analisi del sangue che usi la teoria dei sistemi per avere un mezzo compatto e portatile. L'obiettivo è uno strumento di misurazione non intrusiva che possa creare un profilo delle componenti del sangue attraverso la pelle, in tempo reale. Test in-vitro dello strumento mostrano che attraverso l'applicazione di appropriate teorie di signal processing possiamo misurare concentrazioni comparate dei componenti fondamentali del sangue e fornire un profilo del contenuto dello stesso attraverso un’analisi delle spettro infrarosso (NIR). Le diagnostiche non intrusive di questo genere devono essere supportate da strumentazioni di laboratorio automatizzate, caratterizzate da alta sensibilità, ripetibilità e accuratezza. Sviluppi di questo tipo possono basarsi su tecnologie del tipo descritto in precedenza, nel campo dei nano sensori. Nonostante uno sviluppo continuo, le tecnologie per la misurazione nella Systems Biology sono, rispetto alle scienze fisiche, ancora allo stadio giovanile e c’è ancora molto da fare.

 

12. Il progetto "Physiome"

In questa sezione viene preso in esame un particolare progetto di ricerca che dimostra cosa sia possibile realizzare quando si hanno un'idea e delle risorse. Peter Hunter è il direttore dell'Istituto di Bioingegneria dell'Università di Auckland. Tra le altre attività dell'Istituto c'è anche il progetto Physiome. Il progetto è una collaborazione internazionale per sviluppare un framework di calcolo per la comprensione delle strutture biologiche e della loro funzione. Lo scopo del progetto è estremamente ambizioso in quanto vuole fornire modelli per tutti i processi biologici, dal livello proteico fino a quello dell'organismo ([26], [28]). Nonostante non venga presentato come un progetto della Systems Biology, Hunter e i suoi collaboratori hanno un approccio sistemico alla biologia, utilizzando la dimensione interdisciplinare che la Systems Biology dovrebbe avere. In particolare, considerano il "physiome" come un insieme di sistemi integrati, che include sottosistemi, i quali includono a loro volta sotto-sottosistemi, e così via. L'enorme differenza nelle dimensioni fisiche tra i più piccoli sottosistemi (biomolecole) e le componenti più grosse di un sistema (organismi) implica una gerarchia di modelli e di procedure di analisi. A ogni livello diverse procedure sono applicate e selezionate per essere appropriate alla natura del sottosistema analizzato. Questa metodologia permette di introdurre un importante chiarimento. Fino ad ora si è enfatizzato il ruolo della modellizzazione dinamica in un approccio sistemico alla biologia, e ciò potrebbe implicare che solo forme speciali di modelli (per esempio le equazioni differenziali ordinarie) debbano essere considerate. Si noti, che come dato di fatto, in tutte le applicazioni, la procedura di modellizzazione deve essere scelta per meglio adattarsi alla natura del problema in questione. La complessità e la quantità di difficoltà nel progetto "Physiome" implicano l'utilizzo di una vasto campo di procedure di modellizzazione e analisi, ma sempre in un framework sistemico.

Oltre al progetto "Physiome", l'Istituto di Hunter collabora anche con il Professor Denis Noble dell'Università di Oxford nel progetto "Wellcome Heart Physiome". Sulla spinta iniziale dei modelli di Hodgkin e Huxley, citati in precedenza, Denis Noble ha fatto ricerca nel campo dei modelli computerizzati del cuore fin dai primi anni Sessanta. Separatamente e assieme, Hunter e Noble hanno dato contributi eccezionali alla modellizzazione matematica dei sistemi biologici e la loro collaborazione prosegue nel progetto "Heart Physiome". Un modello dinamico realistico del cuore umano è una sfida enorme; il gruppo internazionale ha creato un modello computerizzato del cuore che simula una serie di fenomeni cardiaci conosciuti, con tali esiti da suscitare vivo interesse nei settori medico e commerciale.

Il progetto "Physiome" è stato citato per due ragioni particolari. La prima perchè dimostra il culmine dell'impegno, sul lungo periodo, di un gruppo di scienziati, sottolineando dunque il fatto che la Systems Biology necessita di un impegno per un ampio arco di tempo. La seconda perchè dimostra l'uso dei modelli come struttura unificante in un progetto multidisciplinare. Nonostante questo lavoro abbia le radici nella modellizzazione fisiologica iniziata 40 anni fa, i progressi fatti nel frattempo indicano che il loro lavoro abbraccia ora la modellizzazione fisiologica, la modellizzazione cellulare e la biologia molecolare, in un esempio straordinario di cooperazione interdisciplinare. Essenzialmente, ciò rappresenta il sogno della Systems Biology della simulazione modulare, comprensiva, dinamica e computerizzata di tutti gli elementi funzionali del corpo umano.

 

13. Conclusioni  

La maggior parte delle nazioni economicamente avanzate considera la Systems Biology come una priorità scientifica, sociale ed economica. Il risultato è che la Systems Biology è un settore che si sta sviluppando rapidamente. Ci sono due prospettive principali da tenere in considerazione quando ci si avvicina alla  Systems Biology: una derivante dalla teoria dei sistemi (Sezione 7) e una derivante dalle misurazioni biomolecolari (Sezione 9). In quest'articolo si è provato a descriverle entrambe, tenendo conto che la Systems Biology è principalmente una descrizione dinamica per la comprensione delle funzioni biologiche.

Per concludere l'articolo descriviamo brevemente gli elementi di ricerca e sviluppo che possono unificare le diverse interpretazioni della Systems Biology:

Segnali intracellulari: la modellizzazione matematica delle informazioni dinamiche nelle cellule.

Segnali intercellulari: la modellizzazione matematica delle comunicazioni dinamiche tra cellule nei tessuti e tra moduli biologici.

Reti biologiche: le reti complesse che descrivono interazioni dinamiche in un organismo a livello biomolecolare.

Tecnologie sperimentali e di misurazione: le tecnologie necessarie per misurazioni biomolecolari e le tecnologie che garantiscono condizioni sperimentali ripetibili.

Integrazione fra i modelli: l'integrazione dei modelli intracellulari, intercellulari e fisiologici, calibrati con dati ricavati da misurazioni e esperimenti, in una simulazione dinamica computerizzata.

Le metodologie proposte per la Systems Biology sono le stesse che ci hanno guidato nella comprensione e nell’analisi del mondo fisico e tecnologico. La speranza è quella di ripetere lo stesso processo nel mondo biologico. Ci sono voluti più di cent'anni di matematica applicata e di ricerca tecnologica e fisica per portarci al punto in cui è possibile costruire efficientemente il motore di una macchina o di un aeroplano e simularne con accuratezza il comportamento in un computer. La cellula eucariotica è estremamente più complessa del dispositivo tecnologico più elaborato e le interazioni fra proteine sono così complesse e numerose che l'analisi delle dinamiche intra e intercellulari diventa speculativa e un obiettivo a lungo termine. Tuttavia, possiamo aiutarci con la conoscenza del fatto che i modelli che costruiamo non debbano essere comprensivi di tutti i casi possibili, ma debbano essere informativi solo del caso analizzato.

Come già detto, se si ripetono cicli scientifici ed economici accaduti in passato ([19], [57]), ci si trova sulla soglia di una rivoluzione nel modo di fare ricerca biologica e nella metodologia di sviluppo della cura medica. I vincitori a lungo termine di questo processo saranno coloro che abbracceranno un approccio sistemico e utilizzeranno tecnologie biologiche automatizzate. Ciò richiederà cambiamenti che molti troveranno difficili e dirompenti. Tuttavia, la storia degli sviluppi industriali e tecnologici dimostra che tali cambiamenti sono inevitabili nel nostro sistema economico. Inoltre, la prima Rivoluzione Industriale dimostrò i vantaggi che hanno i primi a cogliere il cambiamento, coloro che sapranno coniugare i primi sviluppi tecnologici con una comprensione analitica. Ciò si ripeterà nella Rivoluzione Biologica: saranno dominanti proprio coloro che avranno capito la dinamica dei cambiamenti.

 

Bibliografia

[1] Elan's Rocky Road, The Irish Times, March 1st 2005.

[2] Revolutionizing engineering science through simulation, National Science Foundation Blue Ribbon Panel on Simulation - base Engineering Science, May 2006.

[3]   R. Albert and L. Barabasi, Statistical mechanics of complex networks, Reviews of Modern Physics, 74, pp.47-97, 2002

[4]  R. Albert, H. Jeong, and L. Barabasi, Error and attack tolerance of complex networks, Nature, 406, pp.378-382, 2000

[5]   D. Attenborough, The Trials of Life: A Natural History of Animal Behaviour, Little, Brown and Co., 1991

[6]   N. Balabaninan, T. A. Bickart, and S. Seshu, Electrical Network Theory, Wiley, 1969

[7]    A. L. Barabasi, Linked, Plume, 2003

[8]    S. Bennett,  A History of Control Engineering 1800-1930, Peter Peregrinus, 1979

[9]    L. von Bertalanffy, Open systems in physics and biology, Nature, 163, (8) pp. 384-393, 1949

[10]  H. S. Black, Inventing the negative feedback amplifer,. IEEE Spectrum, 14  pp. 55-60, 1977

[11]   H. W. Bode, Network Analysis and Feedback Amplifer Design,. Van Nostrand Company, 1945

[12]   C. R. Cantor and C. Smith, Genomics: Science and Technology Behind the Human Genome Project, Wiley, 1999

[13]   K-H. Cho and O. Wolkenhauer, Analysis and modelling of signal transduction pathways in systems biology, Biochemical Society Transactions, 31 pp. 1503-1508, 2003

[14]  C. M. Christensen. The Innovator's Dilemma, Harvard Business School Press, 1997

[15]    J. Downward, The ins and outs of signalling, Nature, 411 pp.759- 762, 2001

[16]  T. Eibing, H. Conzelmann, E. D. Gilles, F. Allgöwer, E. Bullinger, and P. Scheurich, Bistability analyses of a caspase activation model for receptor-induced apoptosis, Journal of Biological Chemistry, 279 pp.36892-36897, 2004

[17]  F. A. Firestone, The mobility method of computing the vibration of linear mechanical and acoustical systems: Mechanical-electrical analogies, Journal of Applied Physics, 9 pp.373-387, 1938

[18]  J. Fritz, M. K. Baller, H. P. Lang, H. Rothuizen, P. Vettiger, E. Meyer, H-J. Gunterodt, Ch. Gerber, and  J. K. Gimzewksi, Translating biomolecular recognition into nanomechanics, Science, 288 pp. 316- 318, 2000

[19]   J. Gimpel. The Medieval Machine: The Industrial Revolution of the Middle Ages, Victor Gollanz, 1976

[20]   A. C. Guyton, Textbook of Medical Physiology, W. B. Sanders, 1996

[21] M. Hahn, G. Conant, and A. Wagner, Molecular evolution in large genetic networks: does connectivity equal constraint?, Journal of Molecular Evolution, 58 pp. 203-211, 2004

[22]   C. M. Henry, Systems biology, Chemical and Engineering News, 81 pp. 45-55, 2003

[23]  A.L. Hodgkin and A.F. Huxley, A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitiation in nerve, Journal of Physiology 1, 117 pp. 500-544, 1952

[24] L. Hood, J.R. Heath, M.E. Phelps, and B. Lin, Systems biology and new technologies enable predictive and preventative medicine, Science, 306 pp. 640-643, 2004

[25]   F. Hoyle, Home is Where the Wind Blows, University Science Books, 1994

[26]  P.J. Hunter and T.K. Borg, Integration from proteins to organs: The physiome project, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4 pp. 237- 243, 2003

[27]  P.J. Hunter, P.A. McNaughton, and D. Noble, Analytical models of propagation in excitable cells, Progress in Biophysics and Molecular Biology, 30 pp. 99-144, 1975

[28]  P.J. Hunter, P. Robins, and D. Noble, The IUPS physiome project, European Journal of Physiology, 445 pp. 1-9, 2002

[29]   H. Jeong, S. Mason, A. Barabasi, and Z. Oltvai, Lethality and centrality in protein networks, Nature, 411 pp. 41-42, 2001

[30]  H. Jeong, B. Tombor, R. Albert, Z. Oltvai, and A.L. Barabasi, The large-scale organization of metabolic networks, Nature, 407 pp. 651-654, 2000

[31]  R.V. Jones, Most Secret War, Hamish Hamilton, 1978

[32]  R. Jungk, Heller als Tausend Sonnen, Alfred Scherz Verlag, 1956

[33]  D. Kalamatianos, R.J. Houston, J.M. Edmunds, P.E. Wellstead, P. Liatsis, and R.J. Dewhurst, Characterization and evaluation of portable FT-NIR instrumentation for life science measurements, in Proceedings of SPIE, volume 5486, pp. 35- 39, 2003

[34] E.R. Kandell, J.H. Schwartz, and T.M. Jessell. Principles of Neural Science, McGraw Hill, 2000

[35] M. Keeling, The implications of network structure for epidemic dynamics, Theoretical Population Biology, 67 pp.1-8, 2005

[36]  J. Keener and J. Sneyd, Mathematical Physiology, Springer, 1998

[37] B.N. Kholodenko, Cell-signalling dynamics in time and space, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 7 pp.165-176, 2006

[38]  M. Kirschner and J. Gerhart, Evolvability, PNAS, 95 pp.8420-8427, 1998

[39] P. Kohl, D. Noble, R. Winslow, and P.J. Hunter, Computational modelling of biological systems: tools and visions, Philosophical Transactions of the Royal Society A, 358 pp. 579-610, 2000

[40]  C. Kordon, The Language of the Cell, McGraw Hill, 1993

[41]  D.A. Lauffenburger, Cell signalling pathways as control modules: Complexity or simplicity?, PNAS, 97 pp. 5031-5033, 2000

[42]  Y. Lazebnik, Can a biologist fix a radio?, Cancer Cell, 2 pp.179-182, 2002

[43]  A.G.J. MacFarlane, Dynamical System Models, Harrap, 1970

[44]  M.C. Mackey and M. Santillan, Mathematics, biology and physics: Interactions and interdependence, Notices of the American Mathematical Society, 52 pp. 832-840, 2005

[45]  R.M. May and R.M. Anderson. Infectious diseases of humans: dynamics and control, Oxford University Press, 1991

[46]   R.M. May and A.L. Lloyd, Infection dynamics on scale-free networks, Physical Review E, 64,  2001

[47]    M.D. Mesarovic, Systems Theory and Biology, Springer Verlag, 1968

[48]  S.C. Munrubia, A.S. Mikhailov, and D.H. Zanette, Emergence of Dynamical Order, World Scientific Publishing, 2004

[49]   J.D. Murray, Mathematical Biology, Springer Verlag, 1989.

[50]   D. Noble, A modification of the Hodgkin-Huxley equations applicable to purkinje fibre action and pacemaker potentials, Journal of Physiology, 160 pp. 317-352, 1962

[51]   H. Nyquist, Regeneration theory. Bell System Technical Journal, 11 pp.126-147, 1932

[52]    H.F. Olsen, Dynamical Analogies, Van Nostrand, 1958

[53]   A. Papoulis, Probability, Random Variables and Stochastic Processes. Mc-Graw Hill, 1965

[54]   R. Pastor-Satorras and A. Vespignani, Epidemic spreading in scale-free networks, Physical Review Letters, 86 (14) pp. 3200-3203, 2001

[55]   H.M. Paynter, Analysis and Design of Engineering Systems. MIT Press, 1961

[56]  J. Saramaki and K. Kaski, Modeling development of epidemics with dynamic small-world networks, Journal of Theoretical Biology, 234 pp. 413-421, 2005

[57]  J.A. Schlumpeter, Business Cycles: A Theoretical and Statistical Analysis of the Capitalist System, McGraw Hill, 1938

[58]   E. Schroedinger, What is Life?,Cambridge University Press, 1944

[59] E. Schroedinger, What is Life? with Mind and Matter and Autobiographical Sketches, volume Canto Edition, Cambridge University Press, 1967 Foreword by Roger Penrose

[60]  D.E. Seborg, T.F. Edgar, and D.A. Mellichamp. Process Dynamics and Control, second edition, Wiley, 2004

[61]   H. Shannon, The mathematical theory of communication, Bell System Technical Journal, 27 pp. 379-623, 1932

[62]   M. Smith, Mathematical Ideas in Biology, Cambridge University Press, 1968

[63]   J. Uglow, The Lunar Men, Faber and Faber, 2002

[64]  J.M. Utterbeck, Mastering the Dynamics of Innovation, Harvard Business School Press, 1994

[65]   J. Warner, Drugs don't Work, The Independent, September 2004.

[66]   P. Wellstead, Introduction to Physical System Modelling, Academic Press, 1979

[67]  P.Wellstead, The industrialisation of biology, Technical report, The Hamilton Institute, 2006

[68]   N. Wiener, Cybernetics, Wiley, 1948

[69]   N. Wiener, Extrapolation, Interpolation and Smoothing of Stationary Time Series, MIT Press, 1949

[70]  N. Wiener, I am a Mathematician, Doubleday, 1956

[71]  J. Wolf and R. Heinrich, Effect of cellular interactions on glycolytic oscillations in yeast, Biochem. J., 345 pp. 321-334, 2000

[72] O. Wolkenhauer, M. Ullar, P. Wellstead, and K-H. Cho, The dynamic systems approach to control and regulation of intracellular networks, FEBS Letters, 579 (8) pp. 1846-1853, March 2005

 

[1] Infatti, coloro che contribuirono in modo rilevante alla teoria dei sistemi, in particolar modo i pionieri della teoria del feedback, provenivano in origine dal mondo della fisica.

[2] Attinente ad entrambi i problemi è la generalizzazione di Wiener dell’analisi armonica di segnali di Heaviside e in merito c’è un legame con W.R. Hamilton. Heaviside, con Willard Gibbs, famoso studioso di Yale, fu coinvolto nel dibattito sul “Quaternion wars”.

[3] I numerosi e rilevanti contributi matematici di Kolmogorov sono descritti nella nota 15, insieme a molte altre opere biografiche che descrivono l’ampiezza del suo lavoro.

[4] Questo periodo dello sviluppo della teoria dei segnali e dei sistemi è descritto nelle note 17 e 18.

[5] Si leggano per esempio gli articoli di Lander e Hartwell.

[6] IL fedback è davvero onnipresente. In un altro lavoro degno di nota, la teoria di Gaia di Lovelock può essere letta come la storia del feedback su scala planetaria.

[7] Per avere un esempio, si consulti : www.nrcam.uchc.edu e www.jjj.bio.wu.nl

.